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国产新冠口服药有何不同?如何定价?院士讲述首个国产抗新冠口服药的背后故事!

健康时报

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7月25日,阿兹夫定片附条件批准增加治疗新冠病毒肺炎适应症注册申请。这也意味着,阿兹夫定片成为了首个获批的国产新冠口服药物。其背后是中国工程院院士蒋建东与百名科学家一起历时931天的研究成果。

从2020年1月6日到2022年7月25日,回顾931天的研发历程,蒋建东教授颇有感触道:“人间正道是沧桑。”。

2022年7月28日,在第十四届健康中国论坛上,蒋建东院士逐一赞扬和感谢了所有研发者的所在的单位,并向全国直播。

931个日夜,上百名科研工作者投入研发

位于北京市天坛西里1号,是中国医学科学院医药生物技术研究所的所在地,我国第一批抗菌素就诞生于此。

7月27日,在堆满科研资料的办公室里,身着朴素的蒋建东教授向健康时报记者讲述着研发的过程。用他的话说,“从其抗感染研究的历史积淀来看,新冠口服药诞生在这里有其一定的必然性。”

新冠疫情的出现,重新提醒人类传染病防治的重要性。

2020年1月6日,蒋建东带领药生所和药物所的研究组,与真实生物的合作者一起,开始筛选药物。1月9日,药生所正式成立新冠药物科研攻关项目小组,1月29日确定了阿兹夫定,23天时间就确定了“有前途的抗冠药物”。

此次新冠药物攻关科研小组,筛选了近500种上市药物及候选化合物,从中发现有60余种药物在细胞水平具有抗冠状病毒活性,从这60余种药物中,又找到两种“有前途的抗冠药物”,阿兹夫定就是其中之一。

筛选药物的李玉环教授。受访者供图

“上百种药物一个个筛选、建立模型和专门的测定方案,最终实验结果出来,阿兹夫定在胸腺的转化数值很高,其它器官数据都较低。”看到第一作者之一的张金兰教授这项结果的蒋建东仿佛看到了“答案”,“胸腺是人体最重要的T细胞免疫功能组织,从结果看,阿兹夫定有益于人体免疫,而且对其它器官没有副作用。”

2021年12月6日,蒋建东团队将这一研究成果发布在权威科学杂志《信号转导与靶向治疗》(Signal Transduction and Targeted Therapy)上。

这其中,该论文的并列第一作者——药生所病毒室副主任李玉环教授,从2020年寒假开始到大年初二,每天做实验10小时以上,独自一人培养了5种细胞、3个病毒株并开展了大量的临床药物的抗冠状病毒活性筛选。

李玉环告诉健康时报记者,“当时所里其他人都放假了,只有我每天建模,各种细胞,所有能用的房间我全给用起来。基本上除了中午吃饭外,一直做实验。每天蒋老师都来了解实验情况,我们压力很大。”

“有一天,我去找玉环的时候,看到她已经倒在沙发上在呕吐,我让她休息下,而她吐完了继续做实验。”蒋建东说,那段时间太忙,李玉环把身体累垮了,现在还留下很多问题。

“在这个特殊时期,又赶上了我们的寒假,我独自做试验,到初一胳膊和后背特别疼贴满了膏药,到初五时,5位平均年龄大于50岁的一线队伍组成。”2020年2月19日,李玉环教授发了一个朋友圈写道,廉颇老矣尚能!

在这个药物的背后,蒋建东说他想感谢的人还有很多。

“真实生物和河南师范大学的化学老师、中国医学科学院的医药生物技术所、药物所、昆明所、动物所的生物医学研究人员、北京协和医学院临床专家、北京地坛医院,武汉中南医院,河南省的医院等十多所医院临床试验的人员、北京大学统计学的专家,北京协和药厂的工程师……”

在7月28日人民日报健康客户端、健康时报主办的在第十四届健康中国论坛上,蒋建东逐一感谢了所有研发团队的所在单位,并“希望把世界上最美好的语言献给参与这项研究的,来自不同单位的、上百位的同事们。”

“老药新用”的又一代表

了解阿兹夫定的人都知道,阿兹夫定并不是一个新药。在2021年7月20日,其批准与其他逆转录酶抑制剂联用治疗高病毒载量的成年HIV-1感染患者。

为什么抗新冠“新药”原是一款抗艾滋病的“老药”?对此,蒋建东进行了答疑解惑,“老药新用,而且古为今用洋为中用,是我国研发原创药一条重要途径”

谈及中国原创药,最著名的就是青蒿素。其实,中国科学家在“老药新用”的智慧下,研发的创新药物不仅来自青蒿,砒霜、芹菜、五味子、黄连……这些植物(或矿物)的成分都被中国科学家研发成一个个创新药,服务临床,不仅治疗了重大疾病,也为人类医学进步提供了“中国方案”。

“我们的科学家把原来的中草药和中医理论与现代药学相结合,形成我们独有的原创药体系。”蒋建东说,像青蒿素、三氧化二砷、小檗碱、以及双环醇和丁苯酞等的研究都印证了这一点。

“现在的许多药物研发讲究靶点,而中国原创药的研发,则极具智慧,不是头疼医头、脚痛医脚,而是体现标本兼治,君臣佐使等系统论思想。”蒋建东告诉记者,新冠药物研发也是如此。

疫情初期,开发高效的抗新冠药物是全球科学家的研究重点之一。在这个方向上的早期精力集中在已知药物的筛选上,著名的潜在候选药物如洛匹那韦/利托那韦、利巴韦林、氯喹、瑞德西韦和法匹拉韦等。在这些候选药物中,有的药物获批上市,但其治疗效果并不理想。

阿兹夫定是一种核苷类似物,它要在细胞内转化为三磷酸盐形式才能抑制病毒RdRp,具有一定的广谱活性,包括对丙肝病毒(HCV) 和手足口病毒(EV71)。最初它是中国抗艾滋病的临床在研药物。

蒋建东与合作者一起研究发现,阿兹夫定可能是一种针对新冠病毒的高效药物,而胸腺是抗新冠肺炎免疫的关键器官;阿兹夫定可以在很大程度上以活性形式的药物集中在胸腺中,在体内有效抑制新冠病毒复制,保护胸腺免疫功能,并快速治愈新冠肺炎患者。

“标本兼治”的新冠药物

“动物和临床数据初步显示了阿兹夫定安全有效。”蒋建东介绍,但到这一步,新冠药物研发还有许多路要走,小分子药物之间的差异很大,研发不同于疫苗,二期、三期临床非常严谨,如果发生严重不良反应,该药的研发将会面临叫停的风险。

2020年2月15日,阿兹夫定进入临床试验。当年4月12日,国家药监局批准该药进入临床三期工作。这一研发进度并不晚于当时全球其它在研新冠药物。

“但进入三期后,国家药监局要求临床试验人数343人。那时中国抗疫取得阶段性成果,中国没有病人,要克服困难。”所以,出国进行临床试验,是当时新冠药物研发面临的选择,可以补充我们对国内临床效果的认识。

蒋建东介绍,阿兹夫定三期临床,俄罗斯患者314人,巴西患者190人,中国患者348人,一共850人左右。三期临床试验结果显示,阿兹夫定片可以显著缩短中度的新型冠状病毒感染肺炎患者症状改善时间,提高临床症状改善的患者比例,达到临床优效结果。首次给药后第7天临床症状改善的受试者比例阿兹夫定组40.43%,安慰剂组10.87%,受试者临床症状改善的中位时间阿兹夫定组与安慰剂组有极显著统计学差异。阿兹夫定病毒清除时间为5天左右。而且临床试验显示,越是病毒载量大的重症患者,阿兹夫定越有效。

为什么会有良好的效果?中国科学家还研究了其原理。蒋建东告诉记者,“我们找到的答案是:阿兹夫定主要在胸腺完成三次磷酸化,把胸腺里的病毒清除了,保护了免疫系统,可能免疫系统继而产生了进一步抗病毒的作用。”

“胸腺很重要。15岁的时候胸腺最大,到45岁以后胸腺就萎缩成小时候的。所以到45岁以后,一般成年人的免疫力就开始下降,所以就会生病,比如说发生肿瘤。这次新冠也是年纪大的人容易死亡,因为他们T细胞比较少。所以,我觉得这个药是二项药理模式。第一项就是抗病毒,抑制新冠病毒RdRP功能,而它的抗病毒作用主要集中在胸腺;胸腺实际上是一个放大器,只要T细胞能够产生足够功能,就可以进入第二项,即通过免疫系统消灭全身的病毒。

在这个模式中,抗病毒是治“标”,胸腺保护相当于顾“本”,阿兹夫定产生了治疗新冠“标本兼顾”的特点,可能也是我国科学家面对抗击新型冠状病毒提出的回答。

蒋建东认为,“新冠病毒仍在变异,但科学家要找寻根本原理,跑在病毒前面,我们希望的就是找出一款像‘定海神针’一样的药物,无论病毒怎么变化,它都会有效。”

2021年7月15日,国家药监局受理阿兹夫定治疗新型冠状病毒适应症的上市申请;2021年7月21日,国家药监局附条件批准阿兹夫定治疗高病毒载量的成年HIV-1感染患者;7月25日,国家药监局附条件批准阿兹夫定片增加治疗新冠病毒肺炎适应症注册申请,用于治疗普通型新型冠状病毒肺炎(COVID-19)成年患者。8月2日,阿兹夫定正式投产,未来制剂年产量可达30亿片。

相关阅读:对话蒋建东院士

健康时报:为什么研发新冠口服药比疫苗慢得多?

蒋建东:小分子药物的作用原理差别大,未知性也大得多。疫苗的基本原理相对清楚,小分子药物不是这样的,小分子进去人体,如果毒性大就死掉了。很多小分子药物研发都停在二期、三期出不来。

健康时报:国产新冠口服药与国外药物有何不同?

蒋建东:阿兹夫定和西方药不同的地方,就是西方是精准靶点治疗;阿兹夫定是标本兼治,换句话说就是要治新冠病毒,而且提高人的免疫。而且,这个药用药量很小,一片5毫克,口服,比其他药物的用量小得多,非常安全。

健康时报:服用药物痊愈后后面还会复阳吗?

蒋建东:服药治疗后复阳的情况还不清楚,还没做统计。据临床说,复阳病人好像比较少,还有待深入研究。

健康时报:打过新冠疫苗或者用过抗体的药物患者可以使用吗?

蒋建东:能用的。没打过疫苗的也能用,患病后轻度、中度、重度也都可以用。

健康时报:新冠口服药物如何定价?

蒋建东:作为艾滋病药物,阿兹夫定定价是25元左右/片。治疗新冠,价格也会在合理范围。

健康时报:真实生物与药研院是怎样的合作关系?

蒋建东:真实生物是个年轻的药企,早期研究艾滋病药物,阿兹夫定用于艾滋病的研发主要是他们做的,但我们一起最终将其变成一个抗冠药物。阿兹夫定作为新冠药物研发上市,是上百名中国科学家的集体智慧结晶。后续生产也主要是由药物所下属的北京协和药厂生产。未来3-5年,真实生物也将建立厂房,投入生产。

编辑:王楠

审稿:杨小明

本文首发于2022-08-07健康时报《931个日夜!首个国产抗新冠口服药研发的背后故事》(健康时报记者王振雅)

 
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